Habitaban la región de Oaxaca. Los mixtecos ocupaban el norte y los zapotecas el sur y el este. Tenían parentescos con los pueblos que dominaron a los otomíes. Vivieron separados y dominaron a las tribus vecinas. Más tarde se unieron. Eran muy religiosos. Sus sacerdotes fueron poderosos. Los mixtecos adoraban a Yoztalpépetl que quiere decir " Corazón del pueblo". El Dios de los zapotecas era Pitao y tenía diversas personalidades: Pitao cocobi, Dios de las cosechas; Pitao Cociyo, Dios de la lluvia; Pitao Cozaana, Dios de la caza y la pesca.

Los mixteco zapoteca eran buenos arquitectos. El templo palacio de Mitla está formado por varios cuerpos parecidos a los monumentos mayas, con dibujos geométricos en relieve. Es notable el patio de las grecas. Monte Albán, la ciudad de los sepulcros, cuenta con templos, ciudades, plazas y multitud de esculturas de diversos dioses. Era una ciudad fortaleza para momentos de peligro.

Monte Albán es una necrópolis, o " ciudad de los muertos ". En la excavación de la sepulturas, Alfonso Caso, notable arqueólogo, descubrió joyas que llamaron la atención del mundo entero. Algunas de esas joyas se conservan en el Museo de Oaxaca. Trabajaban el oro y la plata y hacían incrustaciones con jade.

Nahualismo quiere decir culto a los animales. Las tribus, los clanes y las personas tenían un animal protector. Todo niño que nacía era consagrado al animal al que estaba dedicado el día de su nacimiento en el calendario. Practicaban el culto a los muertos. Creían en la inmortalidad del alma. Para venerar a sus antepasados muertos construían pequeños templos sobre las tumbas y en ellos depositaban alimentos y objetos queridos de la persona enterrada.

Hacían bellas piezas de cerámica. Tallaban las piedras, especialmente el jade, al que atribuían virtudes mágicas y que usaban para joyas, mosaicos y estelas. Adornaban sus templos y palacios con pinturas y esculturas. Aprendieron de los mayas la cultura científica que alcanzaron: la numeración, la Geometría, la Astronomía, los calendarios. La cultura mixteco zapoteca es intermedia entre la Maya y la del Valle del Anáhuac y sus características son el culto a los muertos, la joyería y el trabajo del jade.

Tzahuindanda, cuenta la leyenda que sacaba de un costal cuántos guerreros quería. Zaachila I, venció a Condoy, el gran caudillo de los mixes, y anexó este pueblo a su reino. Cocijoeza conquistó Tehuantepec y la defendió de los aztecas; se casó con Coyolicatlzin, hija de Ahizotl, rey de Tenochtitlán. Cocijopij, hijo de Cocijoeza y Coyolicatlzin, trasladó la capital a Tehuantepec, y fue el último rey independiente. En su tiempo los mixteco zapotecas se sometieron voluntariamente a los españoles.

Una numerosa tribu mixteca no tenía tierras. Uno de sus guerreros los condujo al país de Tilantongo, el cual lo tomaron por propio. Pero un sol de fuego lo abrazaba y pensó el guerrero mixteca que esos parajes le pertenecían al sol. Subió a la más alta montaña, retó al sol a singular combate y disparó sobre él todo su carcaj de flechas. El sol se hundió tras las colinas lejanas entre sangrientas nubes. Estaba vencido. Los mixtecos proclamaron rey al vencedor del sol con el nombre de " Flechador del Cielo ".